Un expert prévient : la percée contre la maladie de Huntington pourrait ne pas être le succès espéré.

Imaginez apprendre, à 20 ou 30 ans, que vous portez un gène condamnant votre esprit et votre corps à se déliter lentement.

La maladie de Huntington est héréditaire, implacable et mortelle, et il n’existe aucun traitement curatif. Des familles vivent avec la certitude d’un déclin qui se transmet de génération en génération.

Depuis peu, un nouveau traitement fait l’objet d’une couverture médiatique importante, présenté comme une percée.

La semaine dernière, l’entreprise de thérapie génique uniQure a annoncé qu’une perfusion cérébrale réalisée en une seule intervention semblait ralentir la maladie dans un petit essai clinique.

Si ces résultats se confirmaient, ce serait non seulement un tournant pour la maladie de Huntington, mais peut-être aussi la première fois qu’une thérapie génique montrerait un potentiel dans une maladie neurodégénérative de l’adulte.

Cependant, les données - communiquées via un communiqué de presse - restent préliminaires, non évaluées par des pairs et fondées sur des comparaisons externes. Elles peuvent donc nourrir l’espoir après des décennies de déceptions, mais elles imposent aussi la prudence.

Qu’est-ce que la maladie de Huntington ?

La maladie de Huntington est rare mais dévastatrice : dans les pays occidentaux, elle touche environ cinq à dix personnes sur 100 000. Cela représente des milliers de personnes en Australie et des centaines de milliers dans le monde.

Les symptômes apparaissent le plus souvent au milieu de la vie. On observe des mouvements involontaires, une dépression, une irritabilité, ainsi qu’une dégradation progressive de la pensée et de la mémoire. Les personnes perdent la capacité de travailler, de gérer leur argent, de vivre de façon autonome, puis, à terme, de prendre soin d’elles-mêmes. La plupart décèdent dix à 20 ans après le début des signes.

La maladie est due à l’allongement d’une séquence de répétitions d’ADN (CAG) dans le gène huntingtin. Le nombre de répétitions influence fortement l’âge d’apparition des symptômes : plus l’expansion est longue, plus le début est généralement précoce.

À la recherche d’un traitement

Le gène responsable de la maladie de Huntington a été identifié en 1993, il y a 32 ans. Peu après, des travaux chez la souris ont montré que l’inhibition de la protéine huntingtin mutée, même après l’apparition des symptômes, pouvait inverser certains signes et améliorer le comportement.

Ces résultats ont fait naître l’idée que réduire cette protéine toxique pourrait ralentir la maladie, voire l’inverser partiellement. Pourtant, pendant trois décennies, toutes les tentatives de mise au point d’un traitement chez l’humain n’ont pas apporté de bénéfice clinique convaincant. Les essais de médicaments visant à diminuer la huntingtin, comme d’autres stratégies, n’ont pas freiné la progression.

En quoi consiste le nouveau traitement ?

Cette thérapie génique administrée une seule fois, appelée AMT-130, nécessite une chirurgie cérébrale guidée par IRM. Les chirurgiens perfusent un virus modifié directement dans le noyau caudé et le putamen, deux régions particulièrement touchées dans la maladie de Huntington.

Le virus transporte un court « microARN » conçu pour réduire la production de la protéine huntingtin impliquée.

En l’administrant directement dans le cerveau, l’approche contourne la barrière hémato-encéphalique. Cette barrière naturelle empêche souvent les médicaments d’atteindre le système nerveux central, ce qui contribue à expliquer l’échec de nombreux traitements destinés au cerveau.

Que montrent les résultats ?

Au total, 29 patients ont reçu le traitement. Deux groupes de 12 personnes (faible dose et forte dose) ont été suivis pendant trois ans. D’après uniQure, les patients ayant reçu la dose la plus élevée ont décliné bien plus lentement que prévu.

L’étude a évalué la baisse des performances motrices, cognitives et de la fonction au quotidien, en la comparant à celle d’un groupe externe apparié issu d’un registre mondial de la maladie de Huntington (c’est-à-dire des personnes non incluses dans l’essai). L’entreprise affirme que, dans le groupe forte dose, le déclin aurait été ralenti de 75%.

Sur une échelle fonctionnelle centrée sur l’autonomie, la société rapporte un ralentissement de 60% du déclin dans le groupe forte dose.

D’autres mesures portant sur le mouvement et les capacités cognitives allaient également dans le sens d’un effet du traitement. Les marqueurs de lésions des cellules nerveuses dans le liquide céphalo-rachidien étaient plus faibles chez les participants que ce que l’on attendrait chez des patients non traités.

Pourquoi faut-il rester prudent avec AMT-130 dans la maladie de Huntington ?

Ces résultats ne constituent qu’un aperçu précoce communiqué par l’entreprise, et ils n’ont pas encore été examinés par des pairs. Les patients traités ont été comparés à un groupe témoin externe apparié, et non à des personnes réparties aléatoirement pour recevoir un placebo au même moment. Ce type de schéma peut introduire des biais. De plus, les effectifs sont réduits - seulement 12 patients au point des trois ans - ce qui empêche de tirer des conclusions solides.

Selon l’entreprise, la thérapie a été globalement bien tolérée, et aucun nouvel événement indésirable grave lié au médicament n’aurait été rapporté depuis fin 2022. La plupart des difficultés étaient liées à la perfusion neurochirurgicale elle-même et se sont résolues. Mais dans une maladie qui provoque déjà des symptômes aussi sévères, il est souvent difficile de distinguer ce qui relève d’un effet secondaire.

uniQure indique prévoir de solliciter une autorisation réglementaire en 2026 sur la base de cet ensemble de données.

Les autorités de santé devront trancher entre des options délicates : autoriser un accès plus rapide avant que toutes les questions et incertitudes ne soient levées - compte tenu des besoins d’une communauté sans solution efficace - et recueillir des données supplémentaires pendant que des personnes sont traitées, ou exiger des essais plus vastes confirmant les résultats avant toute approbation.

Qu’est-ce que cela implique ?

Si elles se confirmaient, ces données constitueraient les premiers signes réellement convaincants qu’une thérapie ciblant le gène peut ralentir la maladie de Huntington. Elles pourraient aussi représenter la première preuve de bénéfice d’une thérapie génique dans une maladie neurodégénérative débutant à l’âge adulte. Après des décennies d’échecs, ce serait une étape majeure.

Mais ces résultats ne démontrent pas un succès. Seules des études plus grandes, plus longues et entièrement évaluées par des pairs permettront de savoir si ce traitement change réellement la vie des patients. Et même en cas d’autorisation, une thérapie génique neurochirurgicale aussi complexe pourrait ne pas être facilement accessible à toutes les personnes concernées.

L’entreprise a indiqué que le prix du médicament serait comparable à celui d’autres thérapies géniques - qui peuvent dépasser 3 millions de dollars australiens (A$) par patient - auquel s’ajouterait le coût de l’opération du cerveau.

À retenir

Pour les familles porteuses de ce gène, l’espoir est immense. Mais la prudence l’est tout autant.

Nous assistons peut-être au premier pas crédible vers le ralentissement d’une maladie neurodégénérative héréditaire à début à l’âge adulte - ou simplement à un signal précoce qui pourrait ne pas se confirmer.

Au final, seuls le temps et une science rigoureuse diront si ce traitement apporte les bénéfices dont on a si urgemment besoin.

Bryce Vissel, Professeur associé conjoint, School of Clinical Medicine, UNSW Sydney

Cet article est republié depuis The Conversation sous licence Creative Commons. Lisez l’article original.