Des scientifiques réactivent un gène vieux de 20 millions d’années pour lutter contre la goutte.

La douleur de la goutte nous accompagne depuis au moins des millénaires. Pourtant, des scientifiques sont remontés bien plus loin dans le passé - à plus de 20 millions d’années - pour ressusciter un gène susceptible d’aider à traiter cette affection, ainsi que d’autres troubles apparentés.

Lorsque l’acide urique est présent en excès dans le sang, il peut former des cristaux dans les articulations et les reins. Cette accumulation déclenche alors la goutte et d’autres complications, notamment des maladies rénales et des atteintes hépatiques. Cet excès porte un nom : l’hyperuricémie.

Un gène appelé uricase pourrait apporter une solution, car il code une enzyme capable d’abaisser les concentrations d’acide urique. Problème : nos ancêtres humains ont perdu ce gène il y a des millions d’années. Des biologistes, Lais Balico et Eric Gaucher, de la Georgia State University (États-Unis), se sont donc demandé s’il serait possible de le réactiver.

"Sans l’uricase, les humains restent vulnérables", explique Gaucher. "Nous voulions voir ce qui se passerait si nous réactivions le gène défectueux."

Selon l’équipe, des pressions évolutives ont progressivement fait disparaître le gène uricase dans plusieurs lignées de primates il y a environ 20 à 29 millions d’années. L’hypothèse avancée est qu’à cette époque, un surplus d’acide urique présentait un avantage : il aidait à transformer les sucres des fruits en graisse, ce qui aurait permis de mieux traverser des périodes de pénurie alimentaire.

Dans ce contexte, conserver l’uricase devenait moins avantageux, puisqu’elle limitait l’acide urique. Aujourd’hui, alors que les longues périodes sans nourriture constituent bien moins un problème, ce même excès d’acide urique tend davantage à nuire à l’organisme qu’à le protéger.

Réactivation du gène uricase (uricase) grâce à CRISPR

Pour reconstruire une version ancestrale du gène uricase, Gaucher et Balico ont eu recours à la technique d’édition génétique CRISPR. Ils se sont appuyés sur des versions fonctionnelles encore présentes chez d’autres mammifères, ainsi que sur des modèles informatiques décrivant la manière dont ce gène aurait pu évoluer au fil du temps.

Ils ont ensuite évalué ce nouveau gène dans des cellules hépatiques humaines modifiées en laboratoire, lesquelles ont effectivement produit de l’uricase. L’effet observé correspondait à l’objectif : baisse des niveaux d’acide urique et diminution des dépôts graisseux provoqués par le sucre des fruits. Des résultats du même ordre ont également été obtenus dans des sphéroïdes hépatiques 3D, plus complexes.

"En réactivant l’uricase dans des cellules hépatiques humaines, nous avons fait baisser l’acide urique et empêché les cellules de transformer l’excès de fructose en triglycérides - ces graisses qui s’accumulent dans le foie", précise Gaucher.

Un signal encourageant : l’adressage vers les peroxysomes

L’équipe souligne qu’il reste à confirmer ces résultats chez l’animal. Néanmoins, un point est jugé particulièrement prometteur : lors des tests, l’enzyme uricase s’est dirigée vers de minuscules compartiments cellulaires appelés peroxysomes. Autrement dit, l’uricase semble atteindre les zones appropriées de la cellule.

Des applications possibles au-delà de la goutte et de l’hyperuricémie

Les retombées envisageables d’un tel traitement ne se limiteraient pas à la goutte. Des taux élevés d’acide urique ont aussi été associés à divers types de maladies cardiovasculaires et à l’hypertension artérielle, ainsi qu’aux calculs rénaux.

"L’hyperuricémie est une condition dangereuse", avertit Gaucher. "En abaissant l’acide urique, nous pourrions potentiellement prévenir plusieurs maladies à la fois."

Des questions de sécurité encore à résoudre

Malgré ces pistes, un travail de recherche nettement plus important sera nécessaire pour déterminer comment remettre ce gène uricase en activité chez l’être humain sans danger - à supposer qu’une modification de ce type puisse être réalisée sans perturber d’autres processus biologiques essentiels.

On estime qu’environ 1 personne sur 5 aux États-Unis souffre d’hyperuricémie, et l’alimentation peut influencer la situation - la viande rouge et l’alcool, par exemple, n’arrangent rien. Même si des traitements existent, ils ne sont pas efficaces chez tout le monde et peuvent parfois s’accompagner d’effets indésirables.

"Notre approche d’édition du génome pourrait permettre aux patients de vivre sans goutte et potentiellement prévenir la maladie du foie gras", conclut Gaucher.

Ces travaux ont été publiés dans Scientific Reports.