Un nouveau composé chimique montre un potentiel contre la maladie d’Alzheimer

Un nouveau composé chimique a livré des résultats encourageants dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Dans un modèle de la maladie chez le rat, ses effets se sont révélés marquants, et les biochimistes à l’origine de cette découverte souhaitent désormais passer à des essais chez l’être humain.

Plaques bêta-amyloïdes : une cible majeure, malgré des causes encore débattues

L’un des signes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation, dans le cerveau, de plaques bêta-amyloïdes. Même s’il demeure incertain que ces plaques soient responsables des symptômes - ou qu’elles n’en soient qu’une conséquence - elles restent au centre des recherches sur les traitements.

Comme les options thérapeutiques actuelles se limitent essentiellement à soulager les symptômes, la priorité est de mettre au point des médicaments capables d’agir plus en amont, au niveau des mécanismes profonds de la maladie.

Ions cuivre et homéostasie : le principe du composé

Le nouveau composé agit en retirant l’excès de cuivre présent dans les plaques bêta-amyloïdes nocives du cerveau.

« Il y a une dizaine d’années, des études internationales ont commencé à mettre en évidence l’influence des ions cuivre comme facteur d’agrégation des plaques bêta-amyloïdes », explique la biochimiste Giselle Cerchiaro, de l’Université fédérale de l’ABC (UFABC), au Brésil.

« On a découvert que des mutations génétiques et des modifications d’enzymes impliquées dans le transport du cuivre dans les cellules pouvaient conduire à l’accumulation de cet élément dans le cerveau, favorisant l’agrégation de ces plaques. Ainsi, la régulation de l’homéostasie [équilibre] du cuivre est devenue l’un des axes de traitement de la maladie d’Alzheimer. »

Toutefois, l’accumulation de cuivre n’est pas systématique chez les personnes atteintes : certaines présentent au contraire un déficit de ce métal essentiel dans le cerveau. Mais chez celles qui ont un excès, les scientifiques suspectent depuis longtemps que ramener les niveaux de cuivre à la normale pourrait atténuer certains symptômes, en particulier les lésions cérébrales liées au stress oxydatif.

Criblage de neuf molécules : imines L09/L10 et composé L11 à base de quinoléine

L’équipe a cherché, parmi neuf composés, ceux qui étaient les plus efficaces pour extraire le cuivre des plaques cérébrales. Cet ensemble comprenait huit imines (des composés organiques comportant une double liaison carbone–azote) et un composé à base de quinoléine. Ils ont d’abord été évalués via une expérience virtuelle, « in silico », qui a désigné deux imines (baptisées L09 et L10 par les chercheurs) ainsi que le composé à base de quinoléine (nommé ici L11) comme candidats pertinents pour un traitement.

Selon ces simulations, ces trois molécules devraient pouvoir franchir la barrière hémato-encéphalique (un obstacle incontournable pour toute thérapie visant le cerveau) et pourraient, potentiellement, être administrées sous forme de comprimés.

Tests sur cellules cérébrales de souris : toxicité et stress oxydatif

Dans un second temps, des cellules cérébrales de souris cultivées en laboratoire ont été exposées à chacun des trois candidats pendant 24 heures, afin d’en mesurer la toxicité. Le composé L11 s’est avéré le plus délétère : il a causé le plus de dommages cellulaires et a montré des signes d’aggravation du stress oxydatif, ce qui constitue un mauvais indicateur.

À l’inverse, L09 et L10 ont présenté une toxicité relativement faible, tout en protégeant les lipides et l’ADN des cellules contre les dommages généralement associés au stress oxydatif qui accompagne l’accumulation de bêta-amyloïde.

Modèle de maladie d’Alzheimer chez le rat : L10 se distingue

Une fois ces étapes franchies, les composés ont été testés sur un modèle animal de la maladie d’Alzheimer. Pour le mettre en place, des rats ont reçu des injections de streptozotocine afin de détruire leurs cellules bêta productrices d’insuline et d’induire, dans leur cerveau, une accumulation d’amas de bêta-amyloïde.

Ces essais ont fait ressortir le composé L10 comme le principal candidat en vue de futurs essais cliniques chez l’être humain. En plus de rétablir des niveaux normaux de cuivre dans l’hippocampe (région du cerveau surtout connue pour son rôle dans la mémoire à court et à long terme), la molécule a aussi réduit de manière importante la neuro-inflammation et le stress oxydatif. Les rats traités avec ce composé ont également obtenu de bien meilleurs résultats dans un test de labyrinthe conçu pour évaluer leur mémoire spatiale.

En comparaison, les composés L09 et L11 ont montré des effets nettement plus modestes sur l’ensemble des paramètres mesurés.

Prochaine étape : des essais cliniques chez l’être humain

Cerchiaro et son équipe veulent maintenant avancer vers des tests cliniques, afin de mieux déterminer la viabilité de cette approche thérapeutique pour les patients humains, dont le nombre est estimé à 55 millions dans le monde.

« C’est une molécule extrêmement simple, sûre et efficace », affirme Cerchiaro. « Le composé que nous avons mis au point est bien moins coûteux que les médicaments disponibles. Par conséquent, même s’il ne fonctionne que pour une partie de la population, puisque la maladie d’Alzheimer a de multiples causes, cela représenterait une avancée majeure par rapport aux options actuelles. »

Ces travaux sont publiés dans ACS Neurosciences chimiques.