Des scientifiques découvrent un interrupteur épigénétique capable de ralentir la production de cellules graisseuses.

Comprendre comment des cellules se transforment en cellules graisseuses est essentiel pour s’attaquer à des maladies comme l’obésité et le diabète de type 2. Une nouvelle étude apporte des indications importantes sur la manière dont on pourrait, à terme, empêcher des cellules de devenir des cellules graisseuses.

PPARγ, régulateur clé de la formation des adipocytes

Des chercheurs de l’Institut coréen avancé des sciences et de la technologie (KAIST) se sont penchés de près sur la protéine PPARγ, décrite comme « un régulateur maître » de la formation des cellules graisseuses.

Lorsque PPARγ est active, elle déclenche un réseau de gènes qui pousse une cellule à devenir - puis à rester - une cellule graisseuse, appelée adipocyte.

Voie Hippo-YAP/TAZ : un interrupteur épigénétique qui peut bloquer PPARγ

En analysant des cellules de souris ainsi que des modèles chez la souris, l’équipe a constaté que les instructions « pro-graisse » de PPARγ peuvent être contrées par un interrupteur épigénétique précis - un mécanisme qui influence le comportement des gènes sans modifier l’ADN.

« This study is the first to establish that adipocyte differentiation is precisely controlled at the epigenetic level, beyond simple gene regulation, » affirme le biologiste moléculaire Dae-Sik Lim.

Au cœur de ce contrôle se trouvent deux protéines, YAP et TAZ, qui appartiennent à la voie de signalisation Hippo. La voie Hippo joue un rôle fondamental dans la régulation de la taille des organes, notamment en déterminant si les cellules doivent se diviser, mourir, ou se différencier en un type particulier, comme des cellules graisseuses.

Les scientifiques savaient déjà que YAP et TAZ perturbaient d’une façon ou d’une autre la formation des cellules graisseuses, sans comprendre précisément le « comment ». Cette nouvelle recherche descend d’un étage supplémentaire dans le mécanisme biologique - un peu comme soulever le capot d’une voiture pour observer exactement le fonctionnement du moteur.

« Our comprehensive genomic analyses provide mechanistic insights into how the Hippo-YAP/TAZ pathway controls metabolic cell fate through epigenetic reprogramming, » écrivent les auteurs dans leur article.

Comment YAP et TAZ neutralisent l’activation des gènes pro-graisse

Les expériences montrent que YAP et TAZ déclenchent une réaction chimique en chaîne capable de désactiver les gènes d’activation des cellules graisseuses que PPARγ tente d’allumer.

Autrement dit, si PPARγ oriente une cellule vers un destin de cellule graisseuse, YAP et TAZ peuvent prendre le dessus sur cette consigne et maintenir la cellule dans un état moins spécialisé. En temps normal, toutefois, l’activité de YAP et TAZ est étroitement contrôlée par la voie Hippo, qui agit comme un système de freinage.

Quand la voie Hippo est coupée chez la souris : des adipocytes qui « remontent le temps »

Les chercheurs ont ensuite évalué ce qui se produit lorsque la voie de signalisation Hippo est désactivée chez la souris (ce qui revient à relâcher les freins imposés à YAP et TAZ). Une fois ces « freins » levés, YAP et TAZ deviennent hyperactives - et des cellules graisseuses déjà formées font un pas en arrière sur leur trajectoire de développement.

Au lieu de redevenir entièrement des cellules souches, ces cellules graisseuses perdent une grande partie des caractéristiques qui les définissent et se comportent davantage comme des cellules précurseures.

Au final, ces résultats offrent une compréhension bien plus fine de la manière dont la production de cellules graisseuses peut être accélérée ou, au contraire, réduite - même si, pour l’instant, cela n’a été démontré que chez la souris.

Avoir trop de graisse corporelle, ou en stocker aux mauvais endroits, est associé à de nombreux problèmes de santé. De plus, une fois les cellules graisseuses formées, elles sont difficiles à éliminer : lors d’une perte de poids, elles ont tendance à rétrécir plutôt qu’à disparaître complètement.

Mieux saisir comment PPARγ fonctionne (ou ne fonctionne pas) pour amener des cellules à devenir des cellules graisseuses pourrait, un jour, ouvrir de nouvelles pistes contre les maladies métaboliques. Les découvertes présentées ici pourraient permettre de cibler l’accumulation de graisse avec davantage de précision - même si des recherches supplémentaires seront indispensables pour identifier des approches efficaces et sûres.

« [The study] has laid an important foundation for a more sophisticated understanding of the mechanisms behind adipocyte identity changes and, in the long term, for developing personalized treatment strategies for patients with metabolic diseases, » déclare Lim.

Ces travaux ont été publiés dans la revue Avancées scientifiques.