La sémaglutide pourrait réparer les dégâts tissulaires de l’arthrose

Des chercheurs en médecine rapportent que la sémaglutide pourrait inverser les atteintes tissulaires invalidantes provoquées par l’arthrose, la forme d’arthrite la plus fréquente dans le monde.

Au-delà d’Ozempic et Wegovy : la sémaglutide face à l’arthrose

La molécule à l’origine d’Ozempic et de Wegovy est surtout connue pour la prise en charge du diabète de type 2 et pour favoriser la perte de poids. Pourtant, une nouvelle étude suggère que la sémaglutide semble protéger les articulations chez la souris via un mécanisme qui ne se résume pas à une diminution des contraintes mécaniques liée à l’amaigrissement.

Au lieu de cela, le médicament reprogramme le métabolisme de cellules qui fabriquent et entretiennent un cartilage sain, en leur permettant de produire davantage d’énergie.

"Ce travail met non seulement en évidence l’effet hors cible potentiel de la sémaglutide en tant que médicament efficace pour traiter l’arthrose métabolique, mais révèle également un mécanisme de réparation indépendant de la perte de poids", écrit l’équipe sino-américaine dans son article.

Parallèlement aux expériences menées chez la souris, les scientifiques ont aussi réalisé un essai humain randomisé afin d’évaluer l’impact de la sémaglutide sur la douleur, la mobilité et la dégradation des tissus chez des personnes présentant à la fois arthrose et obésité.

Pourquoi l’obésité et le métabolisme accélèrent l’arthrose

L’obésité, les troubles métaboliques comme le diabète, ainsi que l’inflammation, figurent parmi les facteurs majeurs de progression de l’arthrose. Ces états peuvent toucher pratiquement tous les tissus de l’organisme, y compris l’os, le cartilage et la synoviale (la membrane lubrifiante qui tapisse les surfaces internes des articulations).

Les médicaments à base de sémaglutide, comme Ozempic et des traitements apparentés, agissent en imitant le glucagon-like peptide 1 (GLP-1), une hormone naturelle qui stimule la libération d’insuline pour réguler la glycémie. Cette hormone envoie également au cerveau le signal que le repas est terminé, ce qui contribue à réduire l’appétit.

Il paraît donc intuitif que la perte de poids soulage l’arthrose en diminuant les forces exercées sur les articulations porteuses. Mais ce lien n’explique pas tout. Les traitements actuels de l’arthrose sont le plus souvent palliatifs : ils peuvent atténuer les symptômes, sans s’attaquer à la cause sous-jacente.

Ce que montrent les expériences chez la souris

Selon les résultats présentés, la sémaglutide semble agir sur la santé articulaire à un niveau plus fondamental. Chez des souris (et aussi chez des humains) atteintes d’obésité et d’arthrose, la prise de sémaglutide a été associée à une baisse de la douleur et à une diminution de la dégénérescence du cartilage. Chez la souris, les chercheurs ont également observé moins d’ostéophytes (excroissances osseuses) et des lésions moins sévères au niveau des membranes articulaires.

En comparant le cartilage de souris traitées et non traitées, l’équipe a mis en évidence des modifications de l’expression de près de 8 300 protéines.

Les auteurs ont intégré un contrôle déterminant : un groupe en "alimentation appariée" (pair-feeding), recevant la même quantité de nourriture que les souris traitées par sémaglutide. Malgré des variations de poids comparables, ce groupe n’a pas bénéficié de la même protection du cartilage, ce qui pointe vers un effet sur l’articulation lui-même, indépendant de la perte pondérale.

L’axe GLP-1R–AMPK–PFKFB3 et l’énergie des chondrocytes

D’après l’étude, la voie biologique la plus marquée par la sémaglutide serait l’"axe GLP-1R-AMPK-PFKFB3", une cascade de composés influençant la façon dont différentes cellules produisent de l’énergie.

En déclenchant cette succession d’enzymes, la sémaglutide modifie les processus métaboliques utilisés par les chondrocytes (des cellules présentes dans le cartilage sain), rendant leur fonctionnement plus efficient et améliorant leur survie.

Comme l’ont montré les chercheurs, chez des souris atteintes d’arthrose, la glycolyse fournissait l’essentiel de l’énergie aux chondrocytes.

La glycolyse ne nécessite pas d’oxygène : elle délivre donc rapidement de l’énergie lors d’efforts stressants et intenses, comme la course matinale pour rattraper le camion-poubelle. En revanche, en l’absence d’oxygène, elle ne produit que deux molécules nettes d’ATP (molécules fournissant l’énergie) par molécule de glucose.

Après traitement par sémaglutide, une autre voie - la phosphorylation oxydative (OXPHOS) - est devenue la voie métabolique privilégiée des chondrocytes. Contrairement à la glycolyse, l’OXPHOS utilise l’oxygène et génère bien plus d’ATP : jusqu’à 36 molécules par molécule de glucose.

Essai humain randomisé : hyaluronate de sodium (HA) vs HA + sémaglutide

Pour déterminer si ces observations pouvaient se vérifier chez l’humain, les chercheurs ont recruté 20 personnes âgées de 50-75 ans présentant à la fois obésité et arthrose, puis les ont réparties au hasard en deux groupes. Un groupe a reçu de l’hyaluronate de sodium (HA), une forme d’acide hyaluronique qui lubrifie l’articulation et se révèle particulièrement efficace. L’autre groupe a reçu à la fois HA et sémaglutide.

Au terme des 24 semaines de traitement, le groupe HA+sémaglutide a présenté des scores de douleur d’arthrose plus faibles et une amélioration notable de la fonction du genou. L’analyse par IRM a aussi mis en évidence un cartilage plus épais ainsi qu’une croissance cartilagineuse récente dans les zones internes de l’articulation, celles qui supportent le poids et amortissent les chocs liés aux mouvements du quotidien.

Enjeux de santé publique et prudence nécessaire

Ces résultats pourraient avoir des conséquences sur la santé publique à l’échelle mondiale. L’arthrose touche environ 600 millions de personnes dans le monde et devrait concerner un milliard de personnes d’ici 2050. Elle progresse également chez des populations plus jeunes et actives, entraînant des décennies de douleur et d’incapacité.

L’étude s’ajoute à un faisceau de données indiquant que les médicaments de la famille du GLP-1 pourraient offrir des bénéfices au-delà de la perte de poids, tout en affinant la recherche de nouveaux traitements de l’arthrose ciblant le métabolisme au sein même de l’articulation.

Il convient toutefois de ne pas s’emballer. Les résultats obtenus chez la souris ne préjugent pas toujours des effets à long terme chez l’humain, et l’utilisation de la sémaglutide s’accompagne aussi d’effets indésirables et d’inquiétudes qui ne sont pas anodins.

"Les effets protecteurs de la sémaglutide sur l’articulation du genou humain doivent être interprétés avec prudence et nécessitent une validation supplémentaire par des essais cliniques", concluent les chercheurs.

Cette recherche a été publiée dans Métabolisme cellulaire.