Pourquoi certains perdent plus de poids avec les médicaments GLP-1

Une nouvelle étude montre que des variations courantes de l’ADN peuvent aider à estimer l’ampleur de la perte de poids chez les personnes traitées par des médicaments amaigrissants largement utilisés, comme Ozempic ou Mounjaro.

Le résultat met en cause les récepteurs mêmes visés par ces traitements, en reliant, dans un même mécanisme biologique, la variabilité d’efficacité et certains effets indésirables digestifs.

Pourquoi les effets varient d’une personne à l’autre

Une enquête ayant recueilli des réponses auprès de près de 28,000 personnes prenant ces médicaments a révélé des pertes de poids allant de modestes à très importantes.

À partir de ces déclarations, les scientifiques du 23andMe Research Institute ont attribué une partie de cet écart à un gène de récepteur directement impliqué dans le mode d’action des traitements.

Chaque copie de la variante clé était associée à environ 0,8 kg de perte supplémentaire - un avantage limité, mais suffisamment net pour suggérer un effet génétique réel.

Cet avantage ne rend toutefois pas compte de la majorité des différences observées entre patients, ce qui laisse une grande part de l’explication à compléter.

Où les gènes interviennent (récepteur GLP1R)

Le récepteur en question se trouve sur des cellules qui participent au contrôle de l’appétit ; une infime modification de l’ADN peut donc moduler le message transmis par ces médicaments.

L’équipe a repéré le signal dans GLP1R, le gène qui gouverne la façon dont l’organisme répond à ces traitements, plutôt que dans une voie biologique indirecte.

Comme cette variation d’ADN modifie directement la protéine du récepteur, le lien entre la variante et l’effet du médicament est plus simple à établir.

Les chercheurs estiment que cette protéine modifiée pourrait permettre à davantage de récepteurs d’atteindre la surface des cellules, ce qui renforcerait le signal du traitement.

Quand efficacité et effets indésirables se recoupent

Un indice est venu du même segment d’ADN lorsque l’équipe a analysé les personnes signalant des nausées ou des vomissements.

Des signaux proches de GLP1R étaient associés à ces effets digestifs, ce qui concorde avec l’idée qu’une activité accrue du récepteur peut avoir un revers.

Dans les données, les personnes rapportant davantage de nausées ou de vomissements avaient aussi tendance à perdre plus de poids sous ces médicaments.

Cela ne signifie pas qu’être plus malade soit souhaitable, mais cela suggère que bénéfices et contraintes peuvent partager une même base biologique.

Un deuxième récepteur : différence entre semaglutide et tirzepatide

Contrairement au semaglutide - un médicament qui mime une hormone naturelle pour réduire l’appétit - le tirzepatide active également une seconde voie hormonale, susceptible de modifier la réponse de l’estomac et du cerveau.

Dans cette voie additionnelle, une variante de GIPR (un gène aidant les cellules à répondre à une hormone intestinale liée à la digestion) augmentait le risque de vomissements uniquement avec le tirzepatide. Ce médicament cible deux systèmes hormonaux plutôt qu’un seul.

Les personnes portant des versions à haut risque sur les deux gènes de récepteurs présentaient environ 15 fois plus de probabilités de vomir sous tirzepatide.

Ce profil spécifique au médicament est important, car il distingue ce qui relève du semaglutide de ce qui relève du tirzepatide, au lieu de les confondre.

Les limites du rôle de la génétique

Les gènes n’étaient pas le facteur principal, et l’analyse insiste sur ce point à plusieurs reprises.

Le sexe, le choix du médicament, la dose, la durée de traitement et le statut de diabète expliquaient davantage les différences de perte de poids que la génétique.

Parmi les participants, les femmes perdaient en moyenne plus de poids, tandis que les personnes atteintes de diabète de type 2 en perdaient moins.

Cet équilibre rend la conclusion à la fois utile et prudente : l’ADN n’explique qu’une partie de l’histoire, pas la totalité.

Estimer la réponse au traitement

En combinant informations génétiques et antécédents médicaux, le groupe a pu classer les participants en catégories de réponse distinctes et pertinentes.

Ce modèle expliquait environ un quart des écarts de perte de poids d’une personne à l’autre, l’essentiel de la performance provenant de facteurs non génétiques.

Dans un billet public, l’équipe indiquait que les résultats projetés à un an s’étendaient d’environ 6% à 20% de perte de poids.

Le risque de nausées ou de vomissements, dans le même outil, allait de 5% à 78%, illustrant l’ampleur possible des différences.

Quand les dossiers médicaux confirment les enquêtes

Les réponses à l’enquête ont rendu l’étude possible, mais les dossiers médicaux ont permis une vérification plus exigeante.

Lorsque 195 personnes disposaient des deux sources, les deux mesures évoluaient dans le même sens, même si la perte de poids auto-déclarée restait plus élevée.

Une validation distincte dans le programme All of Us du NIH a retrouvé le principal signal d’efficacité, renforçant la confiance dans le résultat.

Cette comparaison a aussi mis en évidence une limite : les patients se remémorent les traitements de manière variable, et les dossiers de santé omettent souvent les soins reçus ailleurs.

L’essor des agonistes du récepteur GLP‑1

L’usage des agonistes du récepteur GLP‑1 - des médicaments qui reproduisent des signaux intestinaux et réduisent l’appétit - s’est rapidement diffusé aux États-Unis.

Un sondage national a estimé qu’environ un adulte américain sur huit avait déjà essayé l’un de ces traitements.

Dans un essai pivot sur le semaglutide, des adultes en surpoids ou en situation d’obésité ont perdu environ 14.9% de leur poids corporel après 68 semaines.

Un vaste essai sur le tirzepatide a rapporté une perte moyenne encore plus élevée, ce qui explique pourquoi les écarts de réponse prennent aujourd’hui une telle importance.

Ce que la pratique ne permet pas encore

Les cliniciens ne peuvent toujours pas utiliser un simple prélèvement de joue pour choisir, pour un patient donné, le médicament idéal, la dose optimale ou le rythme de progression.

Malgré tout, l’étude esquisse une médecine de précision - un traitement adapté à la biologie individuelle - dans un domaine encore largement guidé par les essais et ajustements successifs.

« Identifier ces variantes dans les gènes GLP1R et GIPR apporte un nouvel éclairage important sur les raisons pour lesquelles ces médicaments ont des effets distincts selon les personnes », a déclaré le Dr Adam Auton, Vice President of Human Genetics au 23andMe Research Institute.

À ce stade, l’étape la plus pertinente consiste à mener des évaluations plus vastes et plus diverses, capables de montrer à quel moment la génétique peut réellement modifier une prescription.

Prochaines étapes de la recherche sur Ozempic et Mounjaro

Ce qui se dessine, c’est une compréhension plus précise des raisons pour lesquelles des médicaments aussi populaires peuvent paraître très efficaces, décevants ou difficiles à tolérer selon les patients.

À mesure que les bases de données s’élargiront au-delà d’échantillons majoritairement féminins et majoritairement européens, la promesse dépendra de la démonstration que ces signaux peuvent guider de meilleurs choix en consultation.