L’activité physique, GPLD1 et TNAP : des mécanismes qui pourraient réduire le risque de maladie d’Alzheimer

Parmi ses nombreux effets positifs sur la santé, l’activité physique contribue à diminuer le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Une nouvelle étude menée chez la souris s’est penchée sur les mécanismes précis - et sur les protéines impliquées - grâce auxquels l’exercice semble préserver le cerveau.

Des travaux antérieurs avaient déjà montré que l’activité physique augmente, dans le sang des souris, une protéine appelée glycosylphosphatidylinositol-specific phospholipase D1, associée à une bonne santé cérébrale.

Cette protéine - plus souvent désignée par l’acronyme GPLD1 - renforce la barrière hémato-encéphalique, ce « bouclier » qui protège le cerveau de multiples éléments indésirables circulant dans le sang, limitant ainsi l’inflammation et, par ricochet, le déclin cognitif.

Un lien entre GPLD1 et TNAP dans la barrière hémato-encéphalique (Alzheimer)

Une étude récente dirigée par une équipe de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) a mis en évidence une relation entre GPLD1 et la TNAP (phosphatase alcaline non spécifique des tissus) - une enzyme dont le rôle habituel est de maintenir la barrière perméable lorsque l’organisme est soumis à des conditions stressantes.

Avec le temps, toutefois, la TNAP s’accumule à l’intérieur des cellules de la barrière hémato-encéphalique et finit par altérer leur bon fonctionnement. Les chercheurs ont observé que la GPLD1 « émonde » la TNAP dans les tissus, ce qui consolide la protection du cerveau contre l’inflammation.

"Cette découverte montre à quel point le corps est pertinent pour comprendre comment le cerveau décline avec l’âge", explique le neuroscientifique Saul Villeda, de l’UCSF.

Résultats chez la souris : plus ou moins de TNAP, et la cognition change

Chez de jeunes souris génétiquement modifiées afin de présenter davantage de TNAP au niveau de leur barrière hémato-encéphalique, les scientifiques ont constaté un déclin cognitif comparable à celui observé chez des souris plus âgées.

À l’inverse, lorsque des souris âgées ont été génétiquement modifiées pour avoir moins de TNAP que la normale, les fuites au sein de la barrière hémato-encéphalique ont diminué, l’inflammation a reculé et les performances cognitives se sont améliorées.

Dans des modèles murins de maladie d’Alzheimer, des niveaux plus élevés de GPLD1 - ou, alternativement, des niveaux plus faibles de TNAP - étaient tous deux associés à une réduction des amas nocifs de protéine bêta-amyloïde, marqueurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, ce qui constitue un autre signal encourageant.

Inflammation, vieillissement cérébral et rôle protecteur de la barrière hémato-encéphalique

Il est bien établi que l’inflammation - ou le stress neuronal - joue un rôle majeur dans la maladie d’Alzheimer ainsi que dans d’autres dimensions du vieillissement cérébral et du déclin cognitif. La barrière hémato-encéphalique sert notamment à bloquer certaines substances susceptibles de déclencher ou d’entretenir cette inflammation.

À la lumière de ces résultats, le scénario devient plus lisible : l’exercice favorise la production de GPLD1, la GPLD1 régule la TNAP, et cela se traduit par une barrière hémato-encéphalique plus robuste - avec, à la clé, un risque réduit de déclin cognitif et de troubles comme la maladie d’Alzheimer.

Vers des traitements qui imiteraient l’effet de GPLD1

Comprendre ces mécanismes ouvre la voie à des approches thérapeutiques capables de reproduire de manière synthétique les effets bénéfiques de la GPLD1.

"Nous avons pu exploiter ce mécanisme tard dans la vie chez les souris, et cela fonctionnait encore", indique le neuroscientifique Gregor Bieri, de l’UCSF.

Le fait que cette recherche ait été réalisée uniquement chez la souris constitue une limite importante. Néanmoins, des processus similaires pourraient très probablement se produire chez l’être humain - une hypothèse que de futures études pourront explorer.

Des études de ce type apportent un double bénéfice : elles aident à comprendre comment certains problèmes de santé se mettent en place et, en parallèle, elles fournissent des pistes concrètes sur la manière de les combattre.

Quand l’exercice n’est pas possible : l’idée de protections cognitives sans mouvement

L’exercice régulier n’est pas réalisable pour tout le monde, notamment à un âge avancé. À terme, il pourrait devenir envisageable de concevoir des médicaments offrant une protection cognitive comparable à celle de l’activité physique, sans qu’un effort physique soit nécessaire.

On est encore loin d’en arriver là - il faudra bien davantage de recherches et d’évaluations de sécurité - mais ces travaux renforcent déjà notre compréhension des effets « dopants » de l’exercice sur le cerveau.

"Nous mettons au jour une biologie que la recherche sur Alzheimer a en grande partie négligée", affirme Villeda. "Cela pourrait ouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques au-delà des stratégies traditionnelles qui se concentrent presque exclusivement sur le cerveau."

L’étude a été publiée dans la revue Cell.