Effet secondaire douloureux des statines enfin expliqué après des décennies de mystère.

Environ 10 % des personnes qui prennent des statines pour faire baisser leur cholestérol ressentent des douleurs musculaires inexpliquées, ce qui pousse beaucoup d’entre elles à arrêter ces médicaments pourtant susceptibles de sauver des vies.

Aux États-Unis, des chercheurs de l’université Columbia et de l’université de Rochester expliquent désormais que les symptômes musculaires associés aux statines (SAMS) - notamment les courbatures et la fatigue - proviennent d’un afflux de calcium dans les cellules musculaires, lequel entraîne des lésions tissulaires et peut provoquer des complications potentiellement mortelles.

Les statines agissent en bloquant une enzyme indispensable à la biosynthèse du cholestérol dans le foie. Résultat : le taux de cholestérol LDL, souvent qualifié de « mauvais » cholestérol, diminue dans le sang, ce qui contribue à prévenir l’une des principales causes de mortalité aux États-Unis : les maladies cardiovasculaires comme l’athérosclérose, c’est-à-dire l’accumulation de dépôts graisseux dans les vaisseaux sanguins.

Cependant, les statines peuvent aussi interagir avec des cibles « non intentionnelles », dont une protéine appelée récepteur de la ryanodine 1 (RyR1). RyR1 est un canal en forme de champignon - une sorte de porte - situé sur le réticulum sarcoplasmique, une structure en réseau qui entoure les fibres musculaires.

Le rôle de RyR1 ressemble à celui d’un videur : il ouvre ou ferme l’accès pour laisser passer des ions calcium vers le muscle. Or, ce flux de calcium est une étape essentielle qui permet la contraction musculaire.

Pour comprendre précisément comment les statines se lient à RyR1, l’équipe a utilisé des souris comme modèles et a observé les interactions grâce à une technique d’imagerie nommée microscopie cryo-électronique (cryo-EM).

La cryo-EM consiste à surgeler très rapidement des échantillons biologiques, puis à les bombarder avec des faisceaux d’électrons. La manière dont ces électrons sont déviés révèle des structures infimes, ce qui permet aux scientifiques de reconstituer des images 3D très détaillées, par exemple de protéines, et d’en visualiser les molécules constitutives.

D’après les auteurs, des médicaments hypocholestérolémiants comme la simvastatine pourraient maintenir ces « portes » trop ouvertes, laissant fuir des ions calcium dans les cellules musculaires. Cette fuite peut soit endommager directement le muscle, soit activer des enzymes qui le dégradent.

Ainsi, les personnes traitées par statines peuvent présenter des douleurs persistantes, une faiblesse, une sensibilité musculaire et des crampes. Le problème est aggravé chez les individus porteurs de mutations de RyR1, qui peuvent aussi connaître des épisodes d’hyperthermie maligne (une surchauffe sévère déclenchée par des médicaments) ou une faiblesse du diaphragme menant à une diminution de la fonction pulmonaire et à des troubles respiratoires.

Dans de rares cas mais avec un risque vital, les effets indésirables des statines peuvent déclencher une rhabdomyolyse, un syndrome grave où les tissus musculaires se rompent et se déversent dans la circulation sanguine, pouvant aboutir à une insuffisance rénale.

Une autre complication, tout aussi alarmante et également rare, est la myosite nécrosante auto-immune médiée, une affection dans laquelle le système immunitaire se retourne contre les propres tissus de l’organisme et détruit le tissu musculaire.

Les chercheurs précisent que l’explication par une « porte à calcium » fuyante ne rend probablement pas compte de tous les cas de SAMS. Néanmoins, maintenant que ce mécanisme est mieux compris, il pourrait aider à identifier les personnes présentant un risque d’intolérance aux statines. Rien qu’aux États-Unis, environ 40 millions d’adultes prennent des statines, et près de 10 % des personnes traitées éprouvent des SAMS.

« J’ai eu des patients à qui l’on a prescrit des statines, et ils ont refusé d’en prendre à cause des effets secondaires », déclare l’auteur principal Andrew Marks, cardiologue au Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

« C’est la raison la plus fréquente pour laquelle les patients arrêtent les statines, et c’est un problème très réel qui a besoin d’une solution. »

Les auteurs mettent en avant deux pistes prometteuses. La première consisterait à repenser la conception des statines afin qu’elles ne se lient pas à RyR1, tout en continuant d’inhiber la production de cholestérol dans le foie.

Autre possibilité : lorsque les chercheurs ont administré à des souris intolérantes aux statines le Rycal, une classe expérimentale de médicaments utilisée pour traiter des patients atteints de maladies musculaires rares, ils ont réussi à refermer les « portes » calciques RyR1 devenues fuyantes et à prévenir la faiblesse musculaire induite par la simvastatine.

Ces travaux sont publiés dans le Journal of Clinical Investigation.